4月30日，FDA將公布和黃醫藥的索凡替尼以及君實(shí)生物的特瑞普利單抗2款國產(chǎn)新藥在美上市審評結果�？v觀(guān)歷史，我國創(chuàng )新藥出�？梢灾袊�加入ICH為維度來(lái)劃分，目前BIC和FIC類(lèi)創(chuàng )新藥遇上賽道黃金時(shí)機。自2017年中國加入ICH以來(lái)，在美提交上市申請的國產(chǎn)創(chuàng )新藥已超過(guò)10款，超10億元的License-out項目也達到10個(gè)，未來(lái)創(chuàng )新藥出海更顯常態(tài)化。

出海探索：上市熱潮迭起

1959年3月，復星醫藥的雙醋酸曲安西龍在美國獲批（NDA），成為我國創(chuàng )新藥出海的最早嘗試。2019年11月，我國創(chuàng )新藥出海再次迎來(lái)喜訊，百濟神州的澤布替尼獲美國FDA批準上市，成為首個(gè)成功出海的國產(chǎn)抗癌創(chuàng )新藥。該藥獲批后很快獲得了國際市場(chǎng)的認可，企業(yè)年報顯示，2021年澤布替尼的全球銷(xiāo)售額達2.18億美元（以4月25日匯率計，約14億元），同比增長(cháng)423%。

在百濟神州的澤布替尼之前，國內絕少有本土創(chuàng )新藥能成功出海。業(yè)內專(zhuān)家表示，除了“7·22”所揭露的真實(shí)性問(wèn)題以外，以往中國很多臨床數據都是在非ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )）的標準下進(jìn)行的，這樣的舊數據拿到國外自然經(jīng)不起稽查，因此在2017年中國加入ICH之前很少有國產(chǎn)創(chuàng )新藥能流通國際市場(chǎng)。此外，當時(shí)國內專(zhuān)利意識不強，也讓部分本土研發(fā)的新藥專(zhuān)利成果流落他人之手。

ICH能實(shí)現包括數據在內的標準指南逐步互認，免去了很多進(jìn)出口的再注冊程序，加速藥品創(chuàng )新和上市。據不完全統計，目前已有數十款國產(chǎn)創(chuàng )新藥在美國提交NDA/BLA，其中澤布替尼、馬來(lái)酸左旋氨氯地平以及西達基奧侖賽3款藥品已經(jīng)獲批上市。

馬來(lái)酸左旋氨氯地平為石藥集團的改良型創(chuàng )新藥，2019年在美上市。與輝瑞的氨氯地平相比，左旋氨氯地平安全性上更勝一籌。2022年初，傳奇生物的西達基奧侖賽再次鑄造了國產(chǎn)新藥出海里程碑式突破，該藥直接對標藍鳥(niǎo)的Abecma，從臨床數據來(lái)看，西達基奧侖賽在針對R/R MM患者在緩解率與完全緩解率方面更優(yōu)。

國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海也有受阻的時(shí)候，在西達基奧侖賽上市之前，信達生物的信迪利單抗因藥物臨床價(jià)值以及臨床試驗單一性被FDA拒之門(mén)外，但在印尼的商業(yè)化布局以及馴鹿醫療合作開(kāi)發(fā)的等出海項目上，信達生物依然穩步推進(jìn)。

萬(wàn)春醫藥的普那布林也被卡在單一臨床試驗結果，根據披露的數據，普那布林87%的患者臨床數據來(lái)源于中國，因此FDA要求其進(jìn)行第二項試驗。目前普那布林在國內的上市申請已納入優(yōu)先審評，該藥可能會(huì )率先在國內上市。不過(guò)萬(wàn)春醫藥曾公開(kāi)表示對普那布林的安全性以及療效充滿(mǎn)信心，并計劃開(kāi)展第二項試驗，未來(lái)有望實(shí)現在美上市。

此外，疫情環(huán)境也給本土創(chuàng )新藥出海造成一定的阻礙，億帆醫藥曾表示，FDA受疫情影響無(wú)法來(lái)到國內對企業(yè)的艾貝格司亭α進(jìn)行生產(chǎn)現場(chǎng)檢查，因此造成該藥的推遲批復。按時(shí)間來(lái)劃分，FDA將在2022年4月末與7月分別公布索凡替尼、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗等藥物的上市審評結果。

值得注意的是，在全球范圍內，PD-1/L1等創(chuàng )新藥存在過(guò)度開(kāi)發(fā)的問(wèn)題，目前FDA已逐步收緊對此類(lèi)創(chuàng )新藥的上市門(mén)檻。業(yè)內統計，2021年10個(gè)進(jìn)入FDA加速審批通道的PD-1單抗適應癥中，有7個(gè)主動(dòng)或被撤回。未來(lái)，FDA有可能將會(huì )加強對PD-1/L1等候選藥物“頭對頭”研究等臨床試驗的審評審批。

License-out：加速技術(shù)通關(guān)全球

對于目前國內大多數創(chuàng )新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，能夠完整擁有自主海外銷(xiāo)售團隊的企業(yè)仍在少數，License-out模式能夠讓本土創(chuàng )新藥企更快融入國際市場(chǎng)，并將技術(shù)成果變現轉化。2007年3月，微芯生物將其在研產(chǎn)品西達本胺在中國以外的全球開(kāi)發(fā)權益以2800萬(wàn)美元的價(jià)格授權給了美國HUYA公司，開(kāi)創(chuàng )了中國創(chuàng )新藥License-out的先河。后在2015年9月，恒瑞醫藥以7.95億美元的交易總額，將其PD-1抗體藥物卡瑞利珠單抗的國外權益出售給美國因塞特公司（INCYTE），這是中國企業(yè)首次對外轉讓創(chuàng )新生物藥品。

隨著(zhù)藥械審評審批改革制度的發(fā)布以及海外人才的不斷引進(jìn)，創(chuàng )新藥進(jìn)出口環(huán)境得到進(jìn)一步開(kāi)放，License-out數量急劇增長(cháng)，在2017年中國加入ICH后，創(chuàng )新藥License-out更顯常態(tài)化。據不完全統計，目前國內醫藥行業(yè)已有超過(guò)50個(gè)License-out交易，其中2018年國內創(chuàng )新藥企發(fā)生9起，數量創(chuàng )了新高，授權方主要為恒瑞、豪森、復星、科倫等傳統頭部企業(yè)。此后，百濟神州、天境、信達以及基石等一批“新貴”在國際市場(chǎng)“嶄露鋒芒”。從2021年開(kāi)始，高誠、銳格、索元以及普瑞金等更多新面孔也開(kāi)始涌現，當年全年License-out交易超過(guò)30個(gè)，共披露的交易金額約為133億美元。

2021年初，百濟神州宣布與諾華就替雷利珠單抗在多個(gè)國家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達成合作與授權協(xié)議，百濟神州獲得了高達6.5億美元的首付款，一舉刷新了國內License-out交易的首付款紀錄。2021年末，百濟神州再次宣布與諾華達成重磅交易，百濟神州將TIGIT抗體的主要海外權益以29億美元的價(jià)格授權給了諾華，再次刷新中國藥企單品種對外授權金額新高。

除了百濟神州，榮昌生物、天演生物等企業(yè)也表現亮眼。2021年8月，榮昌生物以26億美元的價(jià)格將維迪西妥單抗授權給西雅圖基因，成為國產(chǎn)ADC藥物L(fēng)icense-out第一例。最近，賽諾菲以25億美元的潛值金額與天演生物合作，根據天演生物的抗體精準掩蔽SAFEbody技術(shù)合作開(kāi)發(fā)掩蔽抗體藥物，在此之前Exelixis、田邊研究所等眾多國際機構也向天演生物尋求合作......

從海外發(fā)展經(jīng)驗來(lái)看，License-out模式主要聚焦于新興的Biotech企業(yè)，授權企業(yè)可從授權藥物獲得里程牌付款和銷(xiāo)售分成等費用，快速實(shí)現“自我造血”，并且這種合作模式也能為授權企業(yè)降低研發(fā)成本。但也有不少人認為，長(cháng)期以L(fǎng)icense-out為主的商業(yè)化模式難以支持企業(yè)保持長(cháng)久穩定的盈利收入，與此同時(shí)還要求企業(yè)必須具備豐富且尖端的技術(shù)儲備，因此這種模式對于企業(yè)市值增長(cháng)以及可持續化運營(yíng)方面具有較大的難度。

踏浪前行：登岸無(wú)捷徑可圖

從長(cháng)期角度來(lái)看，國內沿著(zhù)美國B(niǎo)iotech為主的發(fā)展并不太現實(shí)，在起點(diǎn)上國內藥企就以仿制和改良為主，并且目前國內新晉的創(chuàng )新藥企不會(huì )滿(mǎn)足于產(chǎn)品和技術(shù)授權，不少企業(yè)的意愿一開(kāi)始就朝著(zhù)全職的Biopharma目標發(fā)展，這也意味著(zhù)國內創(chuàng )新藥企必須要將市場(chǎng)面向全球。業(yè)內曾統計，盡管目前中國患者基數大，但醫藥市場(chǎng)占全球比重不足20%，并且針對創(chuàng )新藥市場(chǎng)而言，在支付體系等因素影響下，目前以美國為首的全球市場(chǎng)占比超過(guò)80%，市場(chǎng)規模已超過(guò)2萬(wàn)億元，而中國在內的新興國家卻不及2%。此外，國內已出現了較為嚴重的“內卷”情況，并且醫保殺價(jià)下讓持續收窄利潤空間進(jìn)一步壓縮，直接推動(dòng)國內眾多創(chuàng )新藥企奔赴歐美等國際市場(chǎng)，以謀求更大的升值與發(fā)展空間。

其次我國加入ICH之后，國內創(chuàng )新藥審評審批指導原則也緊跟國際標準來(lái)衡量，按照ICH的E17（多區域臨床試驗原則）標準執行，國內創(chuàng )新藥也將會(huì )被反推走向國際市場(chǎng)�？v觀(guān)全球新藥領(lǐng)域，美國FDA的法規要求是全球范圍內具有代表性的成熟藥品監管“標準”，并且相對于同樣成熟的歐盟，美國FDA對創(chuàng )新藥的開(kāi)放程度以及審批效率更高，在美國FDA“鍍金”過(guò)的新藥能較快實(shí)現在全球大多數市場(chǎng)流通，因此美國成為我國乃至全球創(chuàng )新藥出海上市的首要選擇地區。百濟神州全球總裁吳曉濱曾向媒體表示：“走向發(fā)達國家地區是對能力的證明，但發(fā)展中國家更加缺醫少藥，這恰恰是創(chuàng )新藥企能夠給這些國家和人民帶來(lái)巨大利益的著(zhù)力點(diǎn)�！�