01

肝癌分型及病因

肝癌按照腫瘤最早出現的部位，可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌（primary liver cancer）是從最早從肝組織開(kāi)始并形成的癌癥，繼發(fā)性肝癌（secondaryliver cancer）是從其他部位擴散到肝部的癌癥，這兩種占比約為4：1。按照病理類(lèi)型，原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型，其中HCC約占原發(fā)性肝癌的90%，因此現有肝癌療法、在研療法主要圍繞著(zhù)肝細胞癌（HCC）進(jìn)行。

中國肝癌的致病因素主要為乙肝病毒（HBV）感染，其他原因包括丙肝病毒（HCV）感染、真菌黃曲霉感染、肝臟代謝疾病、自身免疫性肝炎等，其中肝細胞癌（HCC）大多與乙肝病毒相關(guān)。發(fā)達國家慢性乙型肝炎發(fā)病率相對于中國極低，美國的肝癌大多與丙肝病毒（HCV）、酗酒引起的酒精性脂肪肝�。ˋFLD）及其進(jìn)展形成的酒精性脂肪肝炎（ASH）、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝�。∟AFLD）及其進(jìn)展形成的非酒精性脂肪肝炎（NASH）相關(guān)。全球范圍內，超過(guò)70%肝癌的發(fā)生和病毒感染相關(guān)。

02

流行病學(xué)

據文獻中的2018年全球及中國癌癥統計，結合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的GLOBCAN 2018全球癌癥數據在線(xiàn)數據庫，在2018年，肝癌是我國第四位常見(jiàn)惡性腫瘤（年齡標化率為18.3人/10萬(wàn)人）及第三位的腫瘤致死病因（年齡標化率17.1人/10萬(wàn)人）。肝癌在中國男性中發(fā)生率居第四位，年齡標化率27.6人/10萬(wàn)人，在男性中的致死率居第二位，年齡標化率25.6人/10萬(wàn)，對于中國女性，相關(guān)數據均不在前五位。肝癌在中國男性中的發(fā)病率、死亡率數據遠高于女性，可能與飲酒習慣相關(guān)。中國是全球肝癌的集中高發(fā)區，原發(fā)性肝癌患病和死亡人數分別占全球的54.6%和53.9%。

目前中國約80%的肝細胞癌（HCC）人群是由乙肝攜帶者經(jīng)過(guò)較長(cháng)期的過(guò)程，逐漸進(jìn)入發(fā)病期。隨著(zhù)中國老齡化的進(jìn)展，肝癌發(fā)病率將會(huì )逐漸上升。從正常肝臟，經(jīng)歷異常肝、肝纖維化、肝硬化，最終進(jìn)展為肝癌或肝功能衰竭（圖表2），是一個(gè)相對長(cháng)期的過(guò)程，因此提早干預，如對嬰兒接種乙肝疫苗，或在中間環(huán)節進(jìn)行積極治療，如針對NAFLD/NASH的新藥療法、對乙肝/丙肝的抗病毒治療，可以有效降低肝癌的發(fā)病率。

03

中國肝癌用藥基本情況

肝癌早期無(wú)癥狀或不明顯，通常不會(huì )引起患者注意，等到出現咳血、胸痛、發(fā)熱等典型癥狀，則已經(jīng)進(jìn)展到中、晚期。目前確診的肝癌患者中只有約20%處于早期，可通過(guò)手術(shù)獲得相對較好的治療效果，其他患者只能通過(guò)介入治療、消融、化療、靶向藥物、免疫療法等控制疾病進(jìn)展，盡量延長(cháng)生存期。根據今年1月發(fā)表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics， 2020》（2020年癌癥統計），美國從2009～2015年，肝癌的5年生存率為18%，在全部癌種中倒數第二，僅高于“癌癥之王”胰腺癌的9%。

目前中國市場(chǎng)上的肝癌用藥主要可分為兩大類(lèi)：化療藥和靶向藥。靶向藥以細胞信號傳導通路中與癌癥相關(guān)的特異性分子為靶點(diǎn)，包括小分子靶向藥和單抗�；�療藥通過(guò)直接破壞細胞結構來(lái)殺滅腫瘤細胞的化學(xué)制劑，包括鉑類(lèi)藥物、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿霉素類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)（羥基喜樹(shù)堿、伊立替康）、吉西他濱、三氧化二砷、紫杉醇等。

現已上市的肝癌靶向藥物數量有限，這是因為新藥研發(fā)困難，而此困境主要由三方面的因素導致。首先，不同于非小細胞肺癌有明確的驅動(dòng)基因（如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等），目前未發(fā)現明確的肝癌驅動(dòng)基因，具有明顯的異質(zhì)性，除了c-Met（酪氨酸蛋白激酶Met或肝細胞生長(cháng)因子受體HGFR）可能起到相對重要的作用。目前對肝癌有效的靶向藥物，如索拉菲尼、瑞戈非尼、侖伐替尼，都為多靶點(diǎn)藥物。其次，肝癌與感染密切相關(guān)，患者通常合并乙肝、丙肝等肝病，對肝癌藥物的安全性提出了更高要求。最后，全球肝癌集中于中國，在新藥研發(fā)實(shí)力強大的發(fā)達國家則相對較少，導致對肝癌藥物研發(fā)的熱情和投入相對有限。

鑒于肝癌靶向藥物較少，化療藥憑借多樣化的聯(lián)合使用以及與肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）配合使用，在肝癌治療中占據主導地位�；�療藥在臨床實(shí)踐中不斷發(fā)展、完善使用方法，如FOLFOX4方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）是中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南推薦的一線(xiàn)化療方案，吉西他濱和順鉑聯(lián)用是肝內膽管癌（ICC）的一線(xiàn)化療方案。

04

靶向藥物

一線(xiàn)治療：索拉非尼

索拉非尼（sorafenib， Nexavar）由拜耳（Bayer）研發(fā)，于2005年獲美國FDA批準上市，是全球首個(gè)獲批上市的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑。該藥于2006年獲批進(jìn)入中國，商品名多吉美，用于一線(xiàn)治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。該藥通過(guò)抑制Raf/Mek/Erk信號通路，直接抑制腫瘤生長(cháng)，還通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的形成，間接抑制腫瘤生長(cháng)。索拉非尼全球銷(xiāo)售額于2015年達峰，此后受競品沖擊持續下降，2018年全球銷(xiāo)售額7.12億歐元，同比降低14.63%。索拉非尼在進(jìn)入中國醫保前，約5萬(wàn)/月的高昂藥費限制了臨床使用，2017年7月納入國家醫保目錄后費用降至約1萬(wàn)/月，實(shí)現放量。2018年中國樣本醫院銷(xiāo)售額3.61億元，同比增長(cháng)85%。

根據在歐洲和美國進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Sharp，用藥組患者OS（總生存期）中位值相對安慰劑組延長(cháng)，10.7個(gè)月 vs7.9個(gè)月，但ORR（客觀(guān)緩解率）較低，僅2%。根據在亞太地區進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對安慰劑組延長(cháng)，6.5個(gè)月 vs 4.2個(gè)月。索拉非尼會(huì )增加腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應與低磷血癥的風(fēng)險。在索拉非尼之后出現的靶向藥物，如西妥昔單抗、貝伐單抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等，在與索拉非尼的頭對頭試驗中，主要終點(diǎn)OS均未優(yōu)于索拉非尼，或因嚴重不良事件提前終止試驗。雖然索拉非尼僅能延長(cháng)3個(gè)月左右的中位總生存期，且還有安全性問(wèn)題，但仍然是近十年內唯一用于晚期肝細胞癌全身治療的藥物。索拉非尼的化合物專(zhuān)利已于2020年1月到期，晶型專(zhuān)利將于2025年9月到期。

一線(xiàn)治療：侖伐替尼

侖伐替尼（lenvatinib， Lenvima），曾譯為樂(lè )伐替尼，是由日本衛材（Eisai）開(kāi)發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括VEGFR1～3、成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR1～4）、PDGFRα與RET。該藥最早于2015年2月被美國FDA批準用于治療甲狀腺癌，于2016年5月獲批與依維莫司聯(lián)用治療晚期腎細胞癌，于2018年8月被FDA批準用于一線(xiàn)治療不可手術(shù)切除的肝細胞癌（HCC）。侖伐替尼成為索拉非尼之后的第二款HCC一線(xiàn)治療用藥。

侖伐替尼的獲批主要基于與索拉非尼對照的一線(xiàn)治療不可切除肝細胞癌的III期全球臨床研究REFLECT。侖伐替尼治療組和索拉非尼治療組的主要終點(diǎn)OS比較接近，分別為13.6個(gè)月和12.3個(gè)月，但是次要終點(diǎn)差距較大，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月，中位TTP（疾病進(jìn)展時(shí)間）分別為8.9個(gè)月和3.7個(gè)月，ORR（客觀(guān)緩解率）分別為24%和9%。具體終點(diǎn)指標見(jiàn)圖表6。