近日，由國家食品藥品監督管理總局高級研修學(xué)院和沈陽(yáng)藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心共同主辦的“藥品上市許可持有人制度高級研討會(huì )”上，勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國）有限公司總經(jīng)理羅家立稱(chēng)：“藥品上市許可持有人制度有望入法，也就意味著(zhù)MAH在全國推廣，合同生產(chǎn)的商業(yè)模式將在全國推開(kāi)�！�

據統計，從目前受理的藥品上市許可持有人注冊申請主體來(lái)看，藥品研發(fā)機構申報占比超過(guò)了50%，這個(gè)數據表明制度的實(shí)施有效地激發(fā)了研發(fā)人員的創(chuàng )新積極性，制度紅利初步顯現。

今年8月，國家總局在總結前期試點(diǎn)過(guò)程中發(fā)現問(wèn)題的基礎上，再次發(fā)布《總局關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項的通知》，進(jìn)一步探索持有人的權利義務(wù)和法律責任、委托生產(chǎn)中的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)銷(xiāo)售全鏈條的責任體系等十個(gè)方面的事宜，加快推進(jìn)持有人制度試點(diǎn)工作。

制度設計是希望這些創(chuàng )新型藥企可以實(shí)現他們的發(fā)明價(jià)值，從而進(jìn)一步鼓勵研發(fā)者進(jìn)行更多的發(fā)明和創(chuàng )新。不過(guò)，作為申請MAH的創(chuàng )新型企業(yè)，不僅僅享受著(zhù)紅利，也面臨著(zhù)巨大的壓力。羅家立介紹：“作為創(chuàng )新型企業(yè)，作為藥品上市許可持有人，承擔著(zhù)對藥品質(zhì)量和安全的責任。理論上講，需要對合同生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監管。但是，這些企業(yè)有些只是10人或20人的小團隊，怎么監督合同生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系？”

合同生產(chǎn)仍待完善

據記者了解，合同生產(chǎn)在國外尤其是歐美已是一個(gè)非常成熟的商業(yè)模式�？紤]到藥物生產(chǎn)的固定投資非常大，對于一個(gè)尚未上市的新產(chǎn)品而言，做這樣的投資有巨大的風(fēng)險，也會(huì )給企業(yè)帶來(lái)負擔。

而對于一個(gè)已上市的產(chǎn)品而言，如果長(cháng)期占用企業(yè)的產(chǎn)能，也會(huì )影響新產(chǎn)品的研發(fā)和上市。因此在歐美等國家，往往會(huì )采取騰籠換鳥(niǎo)的方式，當產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)的平臺期，就可以采取合同生產(chǎn)的方式，自己的工廠(chǎng)則轉而開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品。

羅家立認為：“實(shí)際上，委托方和受托方共同關(guān)心的是在委托合同生產(chǎn)活動(dòng)中，藥品的質(zhì)量能否保障，MAH對藥品的有效性、可及性包括安全性是否有絕對的責任，因為這是藥品的固有風(fēng)險部分。藥品生產(chǎn)質(zhì)量包括其質(zhì)量控制，以及生產(chǎn)成本與工藝，這些都是受托方的責任。到病人使用環(huán)節，還存在使用風(fēng)險，如何把這三方面聯(lián)系起來(lái)，需要探索一個(gè)合適的解決方案�！�

中國醫藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì )副會(huì )長(cháng)孫生新認為：“在這種情況下，為了保證藥品安全，我們需要對MAH的資質(zhì)進(jìn)行一些認定，我們不得不考慮，MAH是真的要研發(fā)新藥，還是借此圈錢(qián)，不僅僅要對持有人本身，還有他們的團隊進(jìn)行評估，來(lái)確認他們是否有能力履行相應的責任。另一方面，我們需要建立良好的商業(yè)保險制度，讓保險公司來(lái)制約MAH，以避免MAH無(wú)力賠償時(shí)，無(wú)法保護患者的利益。最后，在我國發(fā)展MAH過(guò)程中，應該發(fā)揮保險公司和第三方評估機構的作用，對MAH、受托的合同生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的評估，評估之后在監管部門(mén)進(jìn)行備案，這樣就能抓住一些風(fēng)險點(diǎn)�！�

作為合同生產(chǎn)模式，從監管的角度講，未來(lái)在產(chǎn)品獲批，受到GMP監管主要是生產(chǎn)場(chǎng)地。因此，CMO企業(yè)對自己的要求會(huì )更高，因為CMO一定是需要多產(chǎn)品、多客戶(hù)模式來(lái)提高自身的利潤。

在這一監管背景下，一旦一個(gè)產(chǎn)品、工序變更發(fā)現警告或違規，整個(gè)工廠(chǎng)的資質(zhì)就會(huì )受到質(zhì)疑，企業(yè)就失去了生存的條件。在這種情況下，全球受托的企業(yè)沒(méi)有一個(gè)愿意與委托方共同造假，或者拿著(zhù)委托方假的生產(chǎn)工藝在受托方生產(chǎn)。

羅家立從另一個(gè)角度分析指出：“不僅僅委托方要對受托方的資質(zhì)進(jìn)行審核，受托方自然也會(huì )對委托方的資質(zhì)進(jìn)行審核。一方面，我們需要從法規角度建立機制，另一方面，受托方也要對委托方進(jìn)行嚴格的審查�！�

CMO不存在“多小散亂”

在MAH實(shí)施以前，盡管受托人的主體都是生產(chǎn)企業(yè)，但在中國，為了獲得GMP證書(shū)，沒(méi)有完全不擁有藥品的生產(chǎn)企業(yè)。但在現行法規下，委托生產(chǎn)依然存在，出口藥品的合同生產(chǎn)一直大行其道。

正是由于國際市場(chǎng)的錘煉，使得這一領(lǐng)域涌現出很多有實(shí)力的企業(yè)，不會(huì )出現“多小散亂”格局。

國內制藥工業(yè)發(fā)展決定了目前比較成熟的CMO專(zhuān)注小分子化學(xué)藥，尤其是化學(xué)原料藥和中間體，已經(jīng)上市的企業(yè)有合全、博騰、凱萊英、美諾華，主要是做出口業(yè)務(wù)，這也是因為歐美是上市持證人制度，原料藥采用DMF管理。

制劑CMO做得比較好的有杭州民生，該企業(yè)通過(guò)了美國FDA檢查，國內試點(diǎn)MAH制度后，上海公布的首批名單中就有研發(fā)企業(yè)安必生選擇杭州民生作為落地工廠(chǎng)申請MAH。杭州澳亞是專(zhuān)注于凍干產(chǎn)品的CMO，已經(jīng)有很多國內企業(yè)委托其生產(chǎn)，也建立了凍干技術(shù)培訓中心，儼然成為凍干領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)之一。

目前國內制劑工廠(chǎng)的CMO業(yè)務(wù)主要還是來(lái)自亞非拉地區的出口業(yè)務(wù)，是直接比拼價(jià)格的“白刃戰”。

很多藥廠(chǎng)愿意承接CMO業(yè)務(wù)，但一般都是在自身產(chǎn)品無(wú)法填滿(mǎn)空余產(chǎn)能的情況下的一種策略，并不是以CMO作為核心業(yè)務(wù)。

海門(mén)慧聚藥業(yè)有限公司總經(jīng)理鄒平介紹了公司開(kāi)展合同生產(chǎn)的進(jìn)展，他表示：“從2003年開(kāi)始到2016年，實(shí)際上我們跟國外的公司就開(kāi)展了十幾個(gè)品種的合同生產(chǎn)。

隨著(zhù)MAH制度的實(shí)施，在配套政策出臺以后，僅僅一年半的時(shí)間，我們已經(jīng)和國內的新藥研發(fā)企業(yè)通過(guò)合同生產(chǎn)的方式，進(jìn)行了十幾個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)合作。已經(jīng)有兩個(gè)品種進(jìn)入臨床Ⅲ期，這一政策的實(shí)施，對CMO產(chǎn)業(yè)的發(fā)展確實(shí)帶來(lái)了巨大的推動(dòng)作用�！�

值得注意的是，MAH由于關(guān)注研發(fā)，他們提供的工藝路線(xiàn)不可能簡(jiǎn)單復制，對醫藥CMO企業(yè)的生產(chǎn)工藝要求較高。如果醫藥CMO企業(yè)采取簡(jiǎn)單復制、不對工藝優(yōu)化作深入的研究，則會(huì )放大生產(chǎn)失敗的概率。

近年來(lái)，臨床新藥的委托方經(jīng)常提供實(shí)驗室內克級產(chǎn)品的路線(xiàn)基礎，如果無(wú)深厚技術(shù)基礎的醫藥 CMO 企業(yè)進(jìn)行全面細致的研究、開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，其放大生產(chǎn)面臨失敗幾乎是必然的。

因此，醫藥 CMO 企業(yè)不能僅僅做加工廠(chǎng)，還必須進(jìn)行一系列的技術(shù)研發(fā)、工藝優(yōu)化、破壞性實(shí)驗、參數調整等確保生產(chǎn)順利進(jìn)行。

從國際經(jīng)驗看，不同醫藥 CMO 企業(yè)通過(guò)搭建技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)出的新技術(shù)和新工藝是其主要的營(yíng)銷(xiāo)手段，某一項技術(shù)可以在多種藥物原料藥的生產(chǎn)中得到產(chǎn)業(yè)化運用，醫藥 CMO 企業(yè)尋求的是能與這項技術(shù)相契合的藥物，獲得制藥公司的訂單。通過(guò)銷(xiāo)售技術(shù)得到后續訂單的核心競爭力并不受任何限制。

作為全球最大的生物制藥合同生產(chǎn)商之一，勃林格殷格翰為全球前20強制藥企業(yè)做合同生產(chǎn)，目前在全球生產(chǎn)市場(chǎng)銷(xiāo)售的47個(gè)產(chǎn)品重組蛋白產(chǎn)品，27個(gè)是由勃林格殷格翰生產(chǎn)。

羅家立強調：“目前，合同生產(chǎn)本身的性質(zhì)是多產(chǎn)品、多客戶(hù)、多監管體系的融合體，對CMO企業(yè)來(lái)說(shuō)，他們需要面臨很多的變量，畢竟每個(gè)客戶(hù)的情況都不同。作為合同生產(chǎn)企業(yè)，需要完全滿(mǎn)足委托方的要求。在這種情況下，合同生產(chǎn)企業(yè)不能固守一成不變和固定死板的監管體系，必須有承擔多產(chǎn)品、多客戶(hù)、多監管職能的體系�！�